Cuộc kháng chiến chống Minh do Hồ Quý Ly lãnh đạo cũng là một sự kiện quan trọng, cho phép rút ra những bài học cần thiết về sự lựa chọn đối sách thế nào trước bối cảnh đang có nguy cơ chiến tranh. Năm 1400, sau khi đánh bại quân Chiêm Thành, Hồ Quý Ly phế truất vua Trần, lập ra triều Hồ và tiến hành cải cách táo bạo trên nhiều lĩnh vực. Về quân sự, đó là xét định lại binh chế, tăng cường quân số, cải tiến vũ khí, xây dựng thành lũy... Về chính trị, nhà Hồ dời đô về Thanh Hoá, xây dựng Tây Đô (về sau thường gọi là Thành nhà Hồ) để chuẩn bị chống xâm lược, Thăng Long bị đổi làm trấn thành và mang tên Đông Đô.
Nhà Minh ở Trung Quốc lợi dụng sự kiện này cho một đạo quân hộ tống Trần Thiêm Bình về nước dưới chiêu bài “phù Trần diệt Hồ”, bị nhà Hồ mai phục đánh tan. Nhưng sau đó, khoảng 50 vạn quân Minh tiến vào, nhà Hồ tổ chức chặn đánh ở một số nơi song bị thiệt hại nặng, phải rời kinh thành Thăng Long về Thanh Hoá. Quân Minh thừa thắng truy kích, và tháng 6 năm 1407 đã xoá sổ triều Hồ.
Từ năm 1407, quân Minh chiếm được Đại Việt và thiết lập chính quyền đô hộ, đặt lỵ sở tại Thăng Long và đổi tên là Đông Quan. Song, chúng vẫn không thể khuất phục được dân ta. Các cuộc khởi nghĩa diễn ra liên tục và quyết liệt như khởi nghĩa Trần Ngỗi (1407-1420), khởi nghĩa Trần Quý Khoáng (1409– 1413), khởi nghĩa Nguyễn Chích (1417-1418), khởi nghĩa Phạm Ngọc (1419-1420), khởi nghĩa Lê Ngã (1419-1420)... Tuy không thành công, nhưng các cuộc đấu tranh nói trên đã giáng cho kẻ thù những đòn liên tiếp, khiến chúng không thể ổn định được tình hình, đồng thời tạo tiền đề cho cuộc khởi nghĩa Lam Sơn hình thành, phát triển và đi đến thắng lợi.
Cuộc kháng chiến chống quân Minh xâm lược do Lê Lợi lãnh đạo đánh dấu sự phục hồi và phát triển mạnh mẽ của dân tộc ta, đồng thời cũng thể hiện phương cách nhận thức, giải quyết vấn đề chiến tranh và hòa bình hết sức nhuần nhuyễn. Khác với các cuộc chiến tranh giữ nước trước đây, cuộc chiến tranh giữ nước lần này được khởi sự ngay trong lòng nền thống trị của phong kiến phương Bắc là nhà Minh khi chúng đã áp đặt được vào Đại Việt. Năm 1416, tại Lam Sơn (Thanh Hoá), Lê Lợi tổ chức Hội thề Lũng Nhai mở đầu cuộc khởi nghĩa.
Anh hùng, hào kiệt và nhiều người dân yêu nước lần lượt tìm về, trong đó có Nguyễn Trãi - người đã dâng Bình Ngô sách chỉ rõ con đường đưa cuộc kháng chiến đến thắng lợi. Ngày 7 tháng 2 năm 1418, Lê Lợi dựng cờ dấy nghĩa. Giai đoạn đầu, nghĩa quân so với địch vô cùng yếu, phải căng sức chống lại các cuộc vây quét. Sau đó, dựa vào địa thế núi rừng hiểm trở quen thuộc, với nỗ lực phi thường và được dân đùm bọc, nghĩa quân đã vượt qua khó khăn, đánh lui các cuộc càn quét của địch, mở rộng căn cứ địa kháng chiến. Sau khi hạ thành Trà Lân, thắng lớn ở Khả Lưu và Bồ Ải, nghĩa quân đã vây hãm thành Nghệ An rồi thừa thắng tiến ra Thanh Hoá, làm chủ một vùng rộng lớn.
Do thất bại liên tiếp, quân Minh cho người về nước cầu viện. Tháng 1 năm 1426, Vương Thông chỉ huy 5 vạn quân tiến sang cộng với số quân đang chiếm đóng thành 10 vạn, tập trung ở Đông Quan. Dựa vào ưu thế binh lực, Vương Thông định mở cuộc hành quân lớn nhằm giành lại thế chủ động chiến lược, nhưng bị nghĩa quân bố trí mai phục diệt 6 vạn quân ở Cổ Lãm, Tốt Động, Chúc Động, Ninh Kiều. Vương Thông cùng tàn quân chạy về Đông Quan, tiếp tục cầu viện.
Tháng 10 năm 1427, viện binh địch gồm đạo thứ nhất 10 vạn quân do Liễu Thăng chỉ huy từ Quảng Tây tiến theo đường Lạng Sơn, đạo thứ hai 5 vạn quân do Mộc Thạnh chỉ huy từ Vân Nam tiến theo đường Lê Hoa (Lao Cai). Ta chủ trương tiếp tục vây Đông Quan và các thành, điều một bộ phận kiềm chế quân Mộc Thạnh, còn đại bộ phận tập trung vào hướng Chi Lăng - Xương Giang chặn chủ lực địch. Trận Chi Lăng - Xương Giang là trận quyết chiến chiến lược lớn nhất trong cuộc chiến tranh.
Trong vòng chưa đầy một tháng, ta đã tiêu diệt toàn bộ đạo viện binh, bắt sống 3 vạn tên. Đạo quân của Mộc Thạnh đang cầm cự ở biên giới được tin vội tháo chạy, bị ta truy kích diệt 2 vạn, bắt sống hàng nghìn tên. Vương Thông không còn cách nào khác là xin “giải hoà”. Với nguyện vọng “tắt muôn đời lửa chiến tranh”, ta tổ chức Hội thề Đông Quan, tha chết và cho chúng về nước. Cuộc khởi nghĩa Lam Sơn đã hoàn thành nhiệm vụ giải phóng dân tộc, mở ra triều đại mới. Lê Lợi lên ngôi, đặt kinh đô tại Thăng Long và đổi tên là Đông Kinh, tổ chức lễ trả gươm trên hồ Lục Thuỷ (hồ Hoàn Kiếm ngày nay), thể hiện khát vọng “thái bình muôn thuở”.
