Nguyên cớ của cuộc chiến tranh mà Pháp và Tây Ban Nha đưa ra là do nhà Nguyễn cấm đạo Thiên chúa, bắt bớ và giết hại nhiều giáo sĩ, giáo dân thân Pháp (ở nước ta, đạo này do Pháp và Tây Ban Nha truyền vào kèm theo thoả thuận giúp chúa Nguyễn chống Tây Sơn). Song về bản chất không phải như vậy. Chính sự phát triển mạnh mẽ về kinh tế đã thúc đẩy các nước tư bản phương Tây mở những cuộc chiến tranh giành giật thuộc địa.
Các quốc gia phương Đông nói chung, Việt Nam nói riêng đã trở thành nạn nhân trực tiếp. Sở dĩ liên quân Pháp - Tây Ban Nha chọn Đà Nẵng làm điểm tấn công đầu tiên vì đây là vị trí quân sự quan trọng, có hải cảng rộng và sâu, thuận tiện cho tàu chiến vào ra, lại nằm giữa trục đường Bắc - Nam, có thể sang Lào, Campuchia và chỉ cách kinh đô Huế khoảng 100 km, rất thuận lợi cho việc “đánh nhanh, thắng nhanh” của liên quân. Ngoài ra, ở đây còn có cánh đồng Nam Ngãi để nuôi quân, nhiều giáo sĩ và giáo dân thân Pháp.
Với lực lượng khoảng 3.000 quân, 14 tàu chiến (trong đó có soái hạm Némésis và những tàu lớn được trang bị tới 50 khẩu đại bác, có sức công phá lớn và sát thương cao), liên quân đã mở những cuộc tấn công lớn vào lực lượng 2.070 quân nhà Nguyễn. Nhận được tin, vua Tự Đức sai Hữu quân đô thống Lê Đình Lý và Hộ bộ tham tri Phạm Khắc Thận đem 2.000 quân vào ứng cứu. Tiếp đó, vua cử danh tướng Nguyễn Tri Phương ra Đà Nẵng chặn giặc.
Để tránh sức mạnh hỏa lực đối phương, Nguyễn Tri Phương không chủ trương đánh chính diện mà cho phục kích, thực hiện “vườn không, nhà trống” để triệt đường tiếp tế của địch. Ông cho xây dựng một tuyến phòng thủ từ Hải Châu tới Thạch Giản dài hơn 4 km, nhằm vây chặt liên quân không cho chúng đánh rộng ra. Liên quân bị giam chân trong 5 tháng liền, cùng với cái đói, bị dịch bệnh, nóng bức... nên buộc phải chuyển hướng vào Nam Kỳ, mở mặt trận mới ở Gia Định. Chính mặt trận Đà Nẵng được coi là thắng lợi lớn duy nhất trong khoảng một phần tư thế kỷ chống xâm lược của quân và dân dưới sự lãnh đạo của triều Nguyễn.
Tuy đuổi được liên quân Pháp - Tây Ban Nha ra khỏi Đà Nẵng, nhưng sau đó quan quân triều đình không phát huy được sức mạnh giữ nước ở mặt trận phía Nam, các tỉnh Gia Định, Biên Hòa, Định Tường và Vĩnh Long lần lượt thất thủ. Trước sức ép của quân Pháp, triều đình Huế đã ký Hiệp ước Nhâm Tuất (năm 1862) cắt ba tỉnh miền Đông Nam Kỳ và quần đảo Côn Lôn cho Pháp.
Sau Hiệp ước Nhâm Tuất, triều đình Huế lại tiếp tục sai lầm khi cổ dùng chính sách ngoại giao nhằm lấy lại ba tỉnh miền Đông, nên thực dân Pháp đã thừa cơ chiếm ba tỉnh miền Tây là Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên vào năm 1867. Vừa bị thực dân Pháp gây áp lực ở Nam Kỳ, triều đình Huế còn phải đối phó với các cuộc khởi nghĩa nông dân, các toán giặc cướp người Hoa ở Bắc Kỳ và đã phải cầu viện nhà Thanh sang dẹp loạn.
Chính sự rối loạn ấy đã tạo điều kiện cho thực dân Pháp đem quân ra Hà Nội đánh chiếm Bắc Kỳ lần thứ nhất vào năm 1873. Quân và dân Hà Nội chiến đấu dũng cảm, thậm chí đánh thắng một trận lớn là trận Cầu Giấy, song Hà Thành vẫn thất thủ. Không dám tiếp tục đối đầu bằng quân sự, triều Nguyễn phải ký kết với Pháp Hiệp ước Giáp Tuất (năm 1874) công nhận chủ quyền của Pháp ở toàn bộ các tỉnh Nam Kỳ và hy vọng xin lại thành Hà Nội.
