Lúc này, ở An Khê (Tây Nguyên), Mỹ triển khai Sư đoàn kỵ binh bay số 1 - một đơn vị được trang bị hiện đại, thiện chiến vào bậc nhất của quân đội Hoa Kỳ, nổi tiếng là chưa hề chiến bại. Địch còn bố trí một chiến đoàn dù thuộc lực lượng tổng dự bị chiến lược của ngụy và một trung đoàn lính Pắc Chung Hy. Trước tình hình đó, quyết tâm của Đảng ủy Bộ Tư lệnh mặt trận Tây Nguyên (B3) là “dù một đổi một cũng quyết thắng trận đầu”, với mục đích nghiên cứu cách đánh Mỹ cho bộ đội ta.
Chiến dịch Plây Me chính là sự thể hiện tinh thần dám đánh, “cứ đánh khắc tìm ra cách đánh thắng”, khẳng định quyết tâm đánh Mỹ và tinh thần dũng cảm, mưu trí sáng tạo của cán bộ, chiến sĩ ta. Lực lượng ta sử dụng trong chiến dịch gồm Trung đoàn 33 của quân khu; Các đơn vị của Bộ như Trung đoàn 320, Tiểu đoàn đặc công 952, Trung đoàn 66 vừa hành quân vào chiến trường cũng tham gia ngay đợt hai của chiến dịch.
Mở màn chiến dịch, ngày 19 tháng 10 năm 1965, Trung đoàn 33 của ta diệt đồn Chư Ho, lập trận địa bao vây đồn Plây Me - một vị trí quan trọng của địch, cách thị xã Plâyku 30km về phía tây nam. Địch phản kích quyết liệt. Ta tìm mọi cách siết chặt vòng vây từ bốn hướng.
Ngày 23 tháng 10, địch dùng một tiểu đoàn bộ binh và Chiến đoàn thiết giáp số 3 từ Plâyku lên giải toả. Cánh quân này lọt vào trận địa phục kích của Trung đoàn 320, bị ta đánh bất ngờ nên hoảng loạn. Chớp thời cơ thuận lợi, Trung đoàn 320 tiêu diệt toàn bộ chiến đoàn bộ binh cơ giới hỗn hợp của quân đội ngụy, phá hủy và phá hỏng 89 xe quân sự.
Ngày 24 tháng 10 năm 1965, Lữ đoàn 3 thuộc Sư đoàn kỵ binh bay số 1 của Mỹ vừa đến Việt Nam đã được điều lên thị xã Plâyku để giải vây cho quân ngụy. Bộ Tư lệnh Tây Nguyên bổ sung phương án tác chiến, cho mở vây Plây Me và chuẩn bị đánh Mỹ.
Ngày 26 tháng 10, địch giải vây lần thứ hai cho đồn Plây Me. Do không nhận được lệnh lui quân nên 11 chiến sĩ ta đang vây đồn phía đông nam đã trụ lại chặn đánh quyết liệt một tiểu đoàn địch cùng 20 xe tăng, xe bọc thép ngay sát hàng rào đồn Plây Me. Các chiến sĩ dù bị thương vong quá nửa nhưng vẫn bám trận địa đánh địch, loại khỏi vòng chiến đấu hơn 140 tên, bắn cháy năm xe tăng, xe bọc thép trước khi nhận được lệnh lui quân trở về đơn vị.
Cũng trong ngày 26 tháng 10, địch ra lệnh đình chỉ cuộc càn quét ở Bồng Sơn (Bình Định) để tập trung lực lượng lên Tây Nguyên giải vây cho quân ngụy và tìm diệt chủ lực ta. Ngày 31 tháng 10 năm 1965, quân Mỹ đổ xuống làng Mùi, Ya Priêng Quynh Klă, Ya Mơ.
Bị Trung đoàn 33 của ta chặn đánh, ngày 9 tháng 11, chúng buộc phải rút lui về Plâyku. Âm mưu của chúng là thăm dò, chuẩn bị cho Sư đoàn kỵ binh bay số 1 “nhảy cóc”, đánh đòn bất ngờ phía sau đội hình chiến dịch của ta. Chúng muốn sử dụng phương tiện hiện đại, bí mật, bất ngờ, chớp nhoáng tìm diệt chủ lực ta; nhưng ngay từ đầu, chúng đã rơi vào thế trận bị động do ta chuẩn bị. Qua mấy trận đụng độ, Trung đoàn 33 của ta đã loại hàng trăm tên Mỹ khỏi vòng chiến đấu, bộ đội ta đã phát huy cao độ tinh thần dám đánh và biết đánh thắng Mỹ.
