Không giống hai bậc tiền bối, sức ép đối với Nguyễn Trường Tộ là sức ép của nửa sau thế kỷ XIX khi giặc Pháp bắt đầu mở rộng sự xâm lược nước ta; còn bản thân Nguyễn Trường Tộ thì lý tưởng và sự lập thân đặt ra là không thuộc mô hình Nguyễn Công Trứ và Cao Bá Quát.
Bởi ông sinh ra trong môi trường Thiên chúa giáo đã có lịch sử thâm nhập vào nước ta từ hai thế kỷ trước, kể từ khi các giáo sĩ phương Tây vào truyền đạo và gây nên những xáo động ghê gớm trong đời sống văn hóa, tinh thần của dân tộc, và trở thành một mối bất an cho các tập đoàn phong kiến cả Bắc và Nam.
Những cuộc cấm đoán, bắt bớ, truy đuổi và giết hại các giáo sĩ càng lúc càng gay gắt suốt hai thế kỷ XVII, XVIII cho đến thời Minh Mệnh, Tự Đức - đó là bối cảnh sống và hoạt động của Nguyễn Trường Tộ ở tư cách một trí thức là Giáo sĩ và Nho sĩ. Được đào tạo theo mục tiêu và chương trình trường Dòng, Nguyễn Trường Tộ sớm được tiếp xúc với một trường văn minh khác; và con đường tiến thân không phải để trở thành quan lại trong bộ máy chính quyền triều Nguyễn; con đường ấy ông không muốn (có thể thế), nhưng đúng ra là ông không thể, bởi ông đã là người của một tôn giáo khác, của một tín ngưỡng khác, đến từ phương Tây hết sức xa lạ với đạo Nho và truyền thống văn hóa - phong tục dân tộc.
Cần xác định như thế để thấy, với Nguyễn Trường Tộ, xã hội phong kiến giữa thế kỷ XIX ở Việt Nam đã có sự xuất hiện những dấu hiệu, dẫu là còn mỏng manh, cho sự hình thành một kiểu trí thức không theo mô hình cũ, nghĩa là không ra làm quan, hoặc bỏ quan về ở ẩn; một kiểu trí thức là sản phẩm của một loại hình văn minh khác, cao hơn tình trạng vật chất, tinh thần của phương Đông lạc hậu mà Việt Nam là một hình ảnh thu nhỏ.
Trong hành trang của một giáo sĩ, Nguyễn Trường Tộ vẫn có tư chất một trí thức Nho sĩ. Vẫn được đào luyện trong trường học của Nho gia. Vẫn phải tinh thông chữ Hán, và trở thành thầy dạy chữ Hán ở giáo xứ quê nhà (nhờ đó, sau này ông sẽ đóng vai trò quan trọng trong công việc từ dịch, bang giao giữa triều đình và các tướng lĩnh Tây dương).
Vẫn phải nắm vững kinh điển Nho giáo để có thể sống trong xã hội phong kiến cổ truyền phương Đông còn chưa mấy, hoặc chưa thể thay đổi. Vẫn có những bậc thầy là các ông tú, ông cống, ông huyện về hưu ở tuổi thơ và tuổi học đường ở quê.
Vẫn có thể trình bày những ý nguyện và cảm xúc của mình theo cách viện dẫn lịch sử cổ đại Trung Hoa và trong những thể thức kinh điển như sớ, tấu và thơ văn cảm tác luật Đường cho người đọc là các bậc bề trên trong triều đình.
Thế nhưng, trong tư cách một giáo sĩ, phần tri thức mới mà Nguyễn Trường Tộ được tiếp nhận là qua quan hệ thầy trò với Giám mục Ngô Gia Hậu (Gauthier) - người có mặt ở giáo xứ Xứ Đoài từ 1846 khi Nguyễn đã vào tuổi thành niên. Người vừa là bậc thầy dạy tiếng Pháp và các tri thức khoa học - công nghệ cho Nguyễn; vừa là người Nguyễn có trách nhiệm phò tá trong các chuyến đi sang các nước phụ cận như Hồng Kông, Singapore và một hành trình dài sang Roma, Paris trong 8 tháng vào năm 1867.
Qua các mối quan hệ đó và trong mở rộng sự tiếp xúc ra nhiều phía một cuộc đời hoạt động ở nhiều lĩnh vực, có quan hệ với nhiều tầng lớp người trong xã hội, từ thứ dẫn đến quan lại, trong nước và ngoài nước; và với ý chí tự lập và tự học rất cao, Nguyễn Trường Tộ sớm trở thành một người có kiến thức bách khoa. Những kiến thức rồi sẽ được Nguyễn trình bày trong nhiều chục bản điều trần nằm trong 58 di thảo gửi triều đình liên tục trong suốt hơn 10 năm, kể từ 1861 đến 1871 là năm Nguyễn qua đời. Những điều trần bàn rộng và sâu hầu hết các phương diện cốt thiết nhất cho việc cải tạo và xây dựng đất nước nhằm thoát ra khỏi tình thể phong bế, lạc hậu và tạo được một thay đổi bền trong; nếu làm được thế mới mong tránh hoặc thoát được nguy cơ mất nước...
Nhìn vào nội dung các điều trần thấy Nguyễn Trường Tộ đã đi trước, và vượt lên trình độ của các tầng lớp trí thức Nho sĩ đương thời một cự ly rất xa. Thế nhưng, để thực hành, lại không thể có con đường nào khác ngoài con thuyết phục nhà vua và triều đình. Bởi vào thời Nguyễn Trường Tộ vẫn chưa có một lực lượng xã hội và một cơ sở kinh tế nào làm hậu thuẫn cho nó. Càng rất xa xôi, một cuộc cải cách, một cuộc cách mạng như phương Tây, hoặc gần hơn như Trung Hoa, Nhật Bản.
Còn cần phải tính thêm, sự nguy hiểm, hoặc ít ra là không thuận cho hoạt động của Nguyễn Trường Tộ ở tư cách là người của Thiên chúa giáo - đó là chính sách cấm đạo, suốt hơn hai thế kỷ, kể từ khi các giáo sĩ phương Tây vào truyền đạo ở Việt Nam. Sự cấm đạo bắt đầu từ 1631 thời Chúa Thượng Nguyễn Phúc Lan ở Đàng Trong, và từ 1663, thời Chúa Trịnh Tạc ở Đàng Ngoài. Năm 1644 chúa Hiển bắt giết người giảng đạo ở Đà Nẵng. Năm 1696 Trịnh Căn đốt sách, đốt nhà đạo, và đuổi người giảng đạo. Năm 1712 Trịnh Cương bắt người theo đạo cạo trán và khắc chữ vào mặt: “Học Hoa Lan đạo”. Năm 1754 Trịnh Doanh cấm không cho dân theo đạo, giết các đạo trưởng và đạo đồ...
Thế nhưng người theo đạo vẫn đông, và sự truyền đạo càng lan rộng; các giáo sĩ có người vẫn có thể trốn náu và giảng đạo ở dưới các hầm hàng tháng ròng và được dân theo đạo che chở. Vậy là có điều gì bất ổn trong các phương sách đối phó của chính quyền dẫn tới sự phân rã cộng đồng dân cư thành hai khối Giáo và Lương, làm suy yếu khối đoàn kết dân tộc lẽ ra là rất cần cho một cuộc chiến chống ngoại xâm.
Sự căng thẳng có giảm nhẹ từ thời Tây Sơn đến thời Gia Long, nhưng từ đời Minh Mệnh lại tiếp tục, với các phương thức mới như tập trung các giáo sĩ về Kinh, làm việc dịch thuật để ngăn cản họ tiếp xúc với dân chúng; và ra một đạo dụ khẳng định sự không thể chung sống giữa hai tín ngưỡng: “Đạo phương Tây là Tả đạo, làm mê hoặc lòng người và hủy hoại phong tục, cho nên phải nghiêm cấm để khiến người ta phải theo chính đạo”. Đến thời Tự Đức, một số giáo sĩ bị giết, trong đó có một giáo sĩ Iphanho (tức Tây Ban Nha), và đó là cái cớ trực tiếp cho khối liên quân Pháp - Iphanho đánh vào Đà Nẵng (1858). Từ các yêu sách không được đáp ứng như tự do thông thương, đặt lãnh sự ở Huế, mở cửa buôn bán, và tự do giảng đạo, mà liên quân Pháp - Iphanho tiếp tục đánh và chiếm luôn Gia Định (1859), mở đầu sự thôn tỉnh Nam Bộ. Nguyễn Đình Chiểu - nhà thơ yêu nước lớn ở Bến Tre từng ghi nhận sự căm hận sôi sục của các nghĩa sĩ Cần Giuộc trong một bài Văn tế trước sự lấn chiếm đó:
Sống làm chi theo quân tà đạo, quăng vua hương, xô, bàn độc, thấy lại thêm buồn;
Sống làm chi ở lính mã tà, chia rượu lạt, gặm bánh mì, nghe càng thêm hổ...
Và khi triều đình do sức ép của Tây dương mà nới lỏng việc cấm đạo trong một vài năm thì các văn thân Nghệ An - những người đồng hương của Nguyễn Trường Tộ bèn phát động ngay một phong trào chống lại, dưới khẩu hiệu: “Bình Tây sát Tả”.
Tất cả tình hình trên là bối cảnh chung cho hoạt động của Nguyễn Trường Tộ. Đó là các cuộc đi về thường xuyên qua các địa điểm Nghệ An - Huế - Đà Nẵng - Gia Định nhằm giúp vào việc bang giao giữa hai phía, và liên tục gửi các điều trần lên triều đình. Từ 1861 đến 1866, từ Gia Định Nguyễn gửi 11 văn bản. Từ 1866 đến 1867 trong khi chờ tàu đi Pháp ở Gia Định gửi 6 văn bản. Từ tháng 2 đến tháng 4-1868 sau khi ở Pháp về gửi 9 văn bản. Và từ 1868 đến 1871, ở quê nhà gửi 20 văn bản.
Giữa các bản điều trần ông còn có những cuộc tiếp xúc với Cơ mật viện gồm những bậc quan đầu triều như Trần Tiễn Thành... Có lần ông còn được Tự Đức cho hầu chuyện ở nhà Tả Vu; có lần được giao việc đi tìm mỏ và đúc kim loại. Không kể các việc bang giao và từ dịch, ông còn được Tự Đức cử sang Tây, cùng với Gauthier để thuê thầy thợ và sắm thiết bị cho việc mở một ngôi trường dạy khoa học và kỹ nghệ ở Kinh...
Để có được những hoạt động như thế, với Nguyễn Trường Tộ quả không phải là điều thuận, trong tư cách một con chiên, một giáo sĩ. Ông không dễ dàng được tin. Nhiều điều trần không dễ được nghe, được tiếp nhận. Nhiều lúc phải trốn lánh khi có cao trào cấm đạo. Có lần ông bị văn thân đòi xử tử... Trong mấy năm cuối đời, ông phải hoãn một vài chuyến đi xa theo yêu cầu của triều đình, vì sức khỏe suy sụp, dẫu tình thế đất nước có vẻ như sáng hơn do những thất bại của Napoléon trong chiến tranh Pháp - Phổ và phong trào Công xã Paris bùng nổ vào 1870-1871. Cái chết buồn ở tuổi 43 và sự lặng lẽ nhiều chục năm sau khi mất nói lên thân phận của Nguyễn Trường Tộ trong tư cách một Nho sĩ, một Giáo sĩ.
